Melatonina e doenças neurológicas
Por Dr. Mario F. P. Peres
As mudanças comportamentais que ocorrem de acordo com o ritmo de 24 horas nos seres vivos é uma das características mais proeminentes da vida no planeta Terra. O sistema nervoso, tanto em organismos simples quanto complexos, se desenvolveu ao longo dos milênios para atender às demandas de variações tempo dependentes relacionadas ao ciclo claro-escuro. A glândula pineal e a melatonina têm importância fundamental nos mecanismos de adaptação do organismo ao meio ambiente, cuja insuficiência pode estar relacionada com a gênese de diversos processos patológicos, incluindo as doenças neurológicas. A melatonina age como um transdutor neuroendócrino, transformando as informações externas referentes ao ciclo noite-dia em sinais bioquímicos que modulam a organização tempo-dependente de funções autonômicas, neuroendócrinas e comportamentais (Arendt, 2003).
A melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) foi caracterizada em 1958, é uma indoleamina conhecida hoje como o maior produto secretório da glândula pineal, que é um órgão de linha média no cérebro, de até 8mm, localizado abaixo do esplênio do corpo caloso.
A regulação da secreção de melatonina na pineal é singular, diferente de outras glândulas, ela não é influenciada por outros hormônios secretados por outras glândulas ou células, e sim, o grande regulador da produção de melatonina é o ciclo claro/escuro, dia/noite ambiental, sendo um órgão final do sistema visual. A melatonina é produzida somente durante a noite, a luz tem efeito paradoxal na sua produção, estimula quando é recebida de dia e inibe à noite. O núcleo supraquiasmático no hipotálamo (que constitue o relógio biológico) recebe a informação luminosa via axônios do trato retino-hipotalâmico e através da norepinefrina, via receptores beta-adrenérgicos, estimula a produção de melatonina no pinealócito.
A secreção de melatonina diminui com a idade, portanto uma série de eventos biológicos ligados ao envelhecer podem ser relacionados com esta diminuição. Outros aspectos importantes da melatonina incluem o seu efeito oncostático, sua interação com o sistema imune, gonadotrófico, seu potente efeito antioxidante, sua modulação do sistema dopaminérico, serotoninérgico, sua potencialização da analgesia opióide e da neurotransmissão de GABA, sua implicação na produção de óxido nítrico e controle neurovascular.
Várias são as doenças do ritmo biológico, também chamadas de dissincronoses. Podem ser de origem externa ou ambiental, devido ao estilo de vida do indivíduo, tal como na síndrome dos trabalhadores em turno trocado, no jet lag (distúrbio secundário ao deslocamento rápido de fuso horário) e na mal-adaptação à mudança do horário de verão/inverno. A síndrome do atraso e avanço da fase de sono, os distúrbios de ritmo em cegos, e a síndrome de Smith Magenis têm origem endógena. Outras doenças como a depressão sazonal, depressão bipolar, esclerose múltipla, síndrome pré-menstrual, enxaqueca e cefaléia em salvas apresentam marcado componente cronobiológico, com uma variação nítida de seus sinais e sintomas de acordo com ritmos circadianos ou circanuais .
Diversas doenças neurológicas, além naturalmente dos distúrbios de sono, sofrem influência clínica relevante dos ritmos biológicos, tais como as cefaléias, epilepsia, demências, doenças neurovasculares, extrapiramidais, neuromusculares, desmielinizantes e neoplasias.
Algumas cefaléias apresentam nítida ritmicidade circadiana como a cefaléia hípnica e a cefaléia em salvas, outras com variação circanual, a cefaléia em salvas e a enxaqueca cíclica, e por último, a enxaqueca menstrual com ritmicidade mensal.
Muitos efeitos biológicos da melatonina a caracterizam como uma potencial candidata a fisiopatologia e tratamento da enxaqueca. Seus efeitos são de potencializar o GABA, inibir o glutamato, varrer óxido nítrico, modular ação da serotonina, dopamina e analgesia opióide, agir como anti-inflamatório, além de ter estrutura molecular à indometacina, molécula de muito interesse na área das cefaléias. Recentemente, mostramos que a melatonina 3mg foi eficaz na prevenção da enxaqueca.
Na enxaqueca, níveis diminuídos de melatonina e alteração na sua curva de secreção foram detectados. Clinicamente, crises podem ocorrer à noite, mudanças de ritmo de sono desencadeiam crises de enxaqueca, pacientes com enxaqueca dormem menos, têm latência maior, e mais despertares noturnos. Em estudo por nós realizado, foi observado em pacientes com enxaqueca crônica alteração dos níveis de melatonina com avanço do seu pico, níveis menores em insônia, apontando para uma disfunção cronobiológica.
Outro estudo em 200 pacientes com enxaqueca episódica e crônica revelou que 93 pacientes (46,5%) relataram crises após mudarem seu horário de sono, 28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado, 86% com piora da cefaléia. Oitenta e seis pacientes (43%) relataram frequentes viagens cruzando fusos horários, 79% com piora da cefaléia.
Cefaléia após trabalho em turno trocado correlacionou com fadiga e queixas de memória. Cefaléia após viagem cruzando fusos horários correlacionoou com queixas de concentração e memória. A fase de sono (22:22 hs +- 01:17) esteve significativamente atrasada (22:46 hs +- 01:20 hs) p<0,001, sendo que 108 pacientes (54%) mudaram a fase de sono, variando de -02:30 hs to + 05:00 hs. A maioria dos pacientes (75, 69%) atrasaram, enquanto 33 (31%) avançaram a fase de sono. Atrasos ou avanços maiores que 02:00 hs representaram 12,5% dos pacientes .
Na cefaléia em salvas, há importância da melatonina e ritmicidade bem estabelecida. Um estudo duplo-cego controlado placebo mostra que a melatonina é superior a placebo em cefaléia em salvas episódica e crônica. Os níveis de melatonina encontram-se diminuídos em pacientes com cefaléia em salvas. A relação entre cefaléia em salvas e aumento de temperatura, é provavelmente mediada pela alteração da secreção de melatonina.
Em epilepsia, a variação circadiana é também importante. Em geral crises generalizadas tendem a ocorrer mais durante o dia, enquanto crises secundariamente generalizadas ocorrem mais durante o sono. A dependência das crises em relação ao tempo diminuem com a idade, juntamente com a diminuição da secreção da melatonina. A melatonina mostra ação antiepiléptica tanto em modelos experimentais quanto como em humanos, com provável mecanismo gabaérgico. Em pacientes com demência, o aparecimento de agitação no final do dia, o fenômeno de “sundowning” vem sendo tratado com sucesso melatonina. Níveis anormais de melatonina podem aparecer já na fase pré-clínica. Em modelos experimentais de Alzheimer, observou-se aumento da sobrevida e diminuição das lesões patológicas.
A melatonina tem potente ação varredora de radicais livres, tendo importância como substância neuroprotetora. Em modelos experimentais de isquemia, houve redução da área afetada com a sua administração, além de propiciar diminuição do edema, melhor recuperação de déficits neurológicos. Ocorre também no acidente vascular cerebral uma variação sazonal e circadiana dos eventos.
Melatonina modula a ação da dopamina, inibindo a sua liberação, desta forma potencialmente interfere em distúrbios do movimento. Há estudos mostrando alterações dos níveis de melatonina em doença de Parkinson, benefício em discinesia tardia, e devido a sua ação neuroprotetora, pode atuar como adjuvante no tratamento da doença de Parkinson. Distúrbios comportamentais do REM em doença de Parkinson e demência de Lewy tiveram melhora com o uso de melatonina.
A interação das doenças neurológicas com os efeitos biológicos da melatonina consiste em uma avenida de investigação científica, com uma potencial perspectiva de melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos e de um manejo terapêutico mais adequado.
